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2、藥品包裝用復(fù)合膜實(shí)施GMP管理　　GMP是英文Good Manufacturing Prac－tices ForDrugs的縮寫，GMP可直譯為：“優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐”，當(dāng)然這里所指的是藥品的生產(chǎn)，我國的GMP全稱為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。食品、化妝品等也可參照GMP進(jìn)行生產(chǎn)，那就是“forfood”、“forcosmetic”，歐美國家80年代初在食品行業(yè)開始實(shí)施GMP認(rèn)證，我國的臺(tái)灣地區(qū)于1989年開始在食品行業(yè)進(jìn)行GMP認(rèn)證制度。 GMP是人類科技進(jìn)步和管理科學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物，它是適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。GMP起源于國外，是重大的藥物災(zāi)難作為催生劑而誕生的?！　∶绹?906年制定了第一個(gè)食品和藥品管理法， 1935年到1937年美國用二硝基酚減肥引起白內(nèi)障、骨髓抑制死亡177人，1937年美國的用二甘醇作溶劑的磺胺酏劑事件造成107人死亡， 1938年美國對原食品和藥品法進(jìn)行了修正，改為《食品、藥品和化妝品法》，增加了一些禁令，強(qiáng)調(diào)了食品和藥品的安全性?！　?956年至1962年原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種用于妊娠反應(yīng)的藥物———反應(yīng)停，實(shí)際上是一種 100％的致畸胎藥．該藥出售后的6年間，先后在德國、澳大利亞、加拿大等28個(gè)國家，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重畸形胎兒12000余例，目前尚有數(shù)千人存活，給社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)。這次畸胎事件引起了世界公憤，迫使一些國家政府不得不加強(qiáng)對上市藥品的管理。美國由于吸取了1938年磺胺酏劑事件的教訓(xùn)，當(dāng)時(shí)的FDA在審查該藥時(shí)發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而拒絕進(jìn)口，從而避免了此次災(zāi)難。但此次事件的嚴(yán)重后果在美國引起不安，并最終導(dǎo)致了國會(huì)對《食品、藥品和化妝品法》的重大修改。美國國會(huì)于1963年頒布了世界上第一部GMP。在制藥行業(yè)第一次以法律形式把藥品的質(zhì)量控制由單純的質(zhì)量檢驗(yàn)，轉(zhuǎn)移到質(zhì)量檢驗(yàn)和生產(chǎn)過程全方位的控制上來。1971午美國疾病控制中心報(bào)道有敗血癥流行，該病的流行與靜脈注射藥劑有關(guān)，截止到1971年3月6日美國發(fā)現(xiàn) 150例敗血癥，1周后上升到350例，20多天后則達(dá)405人。FDA于1971年4月22 日注銷了靜脈注射藥劑，并開展了調(diào)查。FDA通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)大部份生產(chǎn)和控制過程中的指標(biāo)、數(shù)據(jù)不全，生產(chǎn)過程中所得出的數(shù)據(jù)不能作為支持產(chǎn)品質(zhì)量和消毒的依據(jù)。因而有必要對實(shí)施的生產(chǎn)控制進(jìn)行檢驗(yàn)，看是否達(dá)到了目的，從而產(chǎn)生了GMP的驗(yàn)證理論。GMP驗(yàn)證的產(chǎn)生與發(fā)展，標(biāo)志著藥品GMP管理上了個(gè)臺(tái)階。　　GMP管理把控制的重心從成品檢驗(yàn)轉(zhuǎn)向生產(chǎn)過程的全面控制，其中一個(gè)突出事例是引入歐盟的GMP指南的“參數(shù)放行法”。所謂“參數(shù)放行法”是指最終滅菌產(chǎn)品可根據(jù)工藝運(yùn)行的參數(shù)，特別是待滅菌品中污染菌檢查的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，滅菌程序賦予被滅菌產(chǎn)品的無菌保證值及有關(guān)記錄來決定產(chǎn)品是否準(zhǔn)予放行，無須對成品進(jìn)行無苗檢查。歐洲藥典闡述了實(shí)施“參數(shù)放行法”的理由：對最終滅菌產(chǎn)品而言，表明整批產(chǎn)品在滅菌過程中均符合要求的依據(jù)和各種證據(jù)，比無菌檢查的可靠性要好得多。取消最終滅菌產(chǎn)品的無菌檢查，并不是降低了要求，而是提高了過程控制的要求，將控制重心前移，落實(shí)到生產(chǎn)過程中去?！　】v觀GMP的發(fā)展，GMP的管理把控制的重心從以成品檢驗(yàn)為主的質(zhì)量把關(guān)轉(zhuǎn)向生產(chǎn)過程的全面控制，引入并強(qiáng)化了動(dòng)態(tài)管理。我國1998年的GMP明確規(guī)定藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程的復(fù)核情況，各生產(chǎn)工序檢查記錄，清場記錄，中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果，偏差處理，成品檢驗(yàn)結(jié)果等符合要求，并有審核人員簽字后方可放行。實(shí)施GMP的目的是為了使制藥企業(yè)建立有效的運(yùn)作質(zhì)量體系，使企業(yè)的一切行為有規(guī)定，一切行為有監(jiān)控，一切行為有記錄，最大限度地降低人為差錯(cuò)，防止混淆和交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量?！　∷幤钒b用復(fù)合膜作為藥品的輔料之一，對藥品的產(chǎn)品質(zhì)量有著重大的影響，因而應(yīng)按藥品的有關(guān)要求進(jìn)行GMP管理?！　、俦仨毞螱MP的將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度的要求?！　榱诉_(dá)到將人為差錯(cuò)降到量低的目的，GMP要求制定詳細(xì)的管理文件，做到一切有章可循，照章辦事，有案可查。比如清潔，我國GMP(1998年修訂)規(guī)定：清潔規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法，程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)，清潔衛(wèi)生檢查及評(píng)價(jià)等。一個(gè)規(guī)程制定后，是否達(dá)到了預(yù)期目的，必須進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證是檢查生產(chǎn)企業(yè)是否真正實(shí)施GMP的試金石，也是一面鏡子，未經(jīng)驗(yàn)證的GMP實(shí)施帶有盲目性，缺乏依據(jù)，是不可靠的。所謂“驗(yàn)證”就是實(shí)施GMP的過程中能證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的文件證明的一系列活動(dòng)，或者說，驗(yàn)證是一個(gè)規(guī)定的程序，要求其建立一個(gè)有文件記錄的確鑿可靠的方案，能夠提高很高的可信度，以保證一個(gè)特定的工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。驗(yàn)證的要點(diǎn)是確定有多少個(gè)影響因素，哪些變量是重要的變量，以及這些變量的合格范圍，進(jìn)而對這些變量的連續(xù)控制(如圖)，只有這樣，才能確保藥品質(zhì)量在“己驗(yàn)證過的”生產(chǎn)工藝過程中形成?！　、谒幤钒b用復(fù)合膜的生產(chǎn)質(zhì)量管理必須符合CMP的防止污染和混雜的要求?！　∥廴镜念愋鸵话阌校何⑸?、微粒(塵埃等)、外來物質(zhì)(如花粉)。為了防止污染必須要有包括環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和人員衛(wèi)生等方面的清潔衛(wèi)生。潔凈廠房是防止污染和混雜的最重要措施。許多研究已證明空氣是污染物的攜帶者和傳播者，空氣凈化系統(tǒng)的作用就是對環(huán)境質(zhì)量的維持，是為藥品及其相關(guān)產(chǎn)品的特殊需要而設(shè)計(jì)的?？諝鉂崈舳仁侵缚諝庵锌赡茉斐蓳p害的懸浮粒子(≥0.5μm)數(shù)量多少的程度?？諝鉂崈舳燃?jí)別以每立方米空氣中最大允許懸浮粒子來表不，含懸浮粒子數(shù)多則潔凈度低，藥品包裝材料生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別?！　谋碇锌梢钥闯鲎鳛獒t(yī)藥工業(yè)的潔凈室不僅僅限于非生命粒子的懸浮粒子，而且包括有生命的懸浮粒子(細(xì)菌)，同時(shí)也不僅限于懸浮粒子，“潔凈”是一個(gè)對換氣次數(shù)、靜壓差、溫度、濕度，照度等都有要求的綜合體。懸浮粒子和微生物主要影響產(chǎn)品的純度，交叉污染和無菌程度；溫度和相對濕度主要影響產(chǎn)品工藝條件和細(xì)菌的繁殖條件，以及操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；換氣次數(shù)影響潔凈度和人員舒適度；靜壓差影響潔凈度。按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998)》附錄的規(guī)定，直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。對于非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用，眼用藥品的暴露工序，除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工的最低生產(chǎn)環(huán)境要求十萬級(jí)，對于最終滅菌口服液體藥品的暴露工序，口服固體藥品的暴露工序，表皮外用藥品暴露工序，直腸用藥的暴露工序的最低生產(chǎn)環(huán)境為三十萬級(jí)。由于藥品包裝用復(fù)合膜所包的大多數(shù)的藥品都是在三十萬級(jí)的環(huán)境下生產(chǎn)的，所以由國家藥品監(jiān)督管理局組織制定的《直接接觸藥品的包裝材料和容端生產(chǎn)潔凈室(區(qū))要求》規(guī)定藥品包裝用復(fù)合膜的印刷、復(fù)合、固化、分切、制袋、內(nèi)包裝和物料緩沖的生產(chǎn)環(huán)境要求為三十萬級(jí)潔凈度。但由于有個(gè)別藥品包裝用復(fù)合膜的生產(chǎn)環(huán)境要求十萬級(jí)，而且十萬級(jí)的廠房設(shè)計(jì)制造成本與三十萬級(jí)的廠房設(shè)計(jì)制造成本相差無幾。同時(shí)國外的GMP沒有三十萬級(jí)的潔凈度，只有十萬級(jí)的潔凈度。為了與國際接軌，從長計(jì)議，不少藥品包裝用復(fù)合膜的潔凈廠房是按十萬級(jí)來進(jìn)行設(shè)計(jì)的。　　對于潔凈廠房的管理，1998年的GMP的附錄中作了一些規(guī)定，如，潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其工作人員應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核，對進(jìn)入潔凈區(qū)的臨時(shí)外來人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人流物流走向應(yīng)合理，十萬級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔掙區(qū)內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌，空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行清潔、維修和保養(yǎng)，并有記錄。　?、鬯幤钒b用復(fù)合膜生產(chǎn)質(zhì)量管理必須符合GMP的質(zhì)量管理體系的要求?！　≠|(zhì)量管理經(jīng)歷了操作者的質(zhì)量管理，檢驗(yàn)型質(zhì)量管理，統(tǒng)計(jì)型質(zhì)量管理和以預(yù)防為主的全面質(zhì)量管理的發(fā)展過程。作為事后把關(guān)型的質(zhì)量管理，存在著預(yù)防性差，有誤判和漏檢的問題，同時(shí)有些產(chǎn)品相當(dāng)復(fù)雜，不能檢驗(yàn)，有些產(chǎn)品只有使用一段時(shí)間后才會(huì)逐漸暴露出各種質(zhì)量問題，因而不適用于安全性要求極高的人命關(guān)天的藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理。GMP作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的規(guī)范，是全面的質(zhì)量管理，把控制的重點(diǎn)從成品檢驗(yàn)轉(zhuǎn)移到過程控制，并引入了強(qiáng)化動(dòng)態(tài)管理的概念。GMP管理立足于過程控制，實(shí)行預(yù)防和把關(guān)相結(jié)合，采取各種方法查明實(shí)際或潛在的質(zhì)量問題，采用預(yù)防和補(bǔ)救措施，把質(zhì)量問題消滅在形成過程中，使與質(zhì)量有關(guān)的各項(xiàng)活動(dòng)處于受控狀態(tài)，預(yù)防和避免質(zhì)量問題的產(chǎn)生。GMP管理的顯著特征是要求對產(chǎn)品的出廠實(shí)行產(chǎn)品放行制度，質(zhì)量管理部門除了審查了成品的檢驗(yàn)報(bào)告外，還應(yīng)審查全部的批檔案記錄(包括每道工序的原始記錄、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批質(zhì)量管理記錄、批原材料檢驗(yàn)記錄等)，才能對產(chǎn)品進(jìn)行出廠放行?！　MP管理就生產(chǎn)管理而言主要有如下基本要求：　?、僦贫ㄍ暾纳a(chǎn)工藝，生產(chǎn)根據(jù)實(shí)際運(yùn)行情況對其作系統(tǒng)回顧檢查，確定該工藝能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。　?、陉P(guān)鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更都要經(jīng)過驗(yàn)證?！　、巯嚓P(guān)設(shè)施已有適當(dāng)?shù)臅娌僮髦改虾鸵?guī)程。　?、懿僮魅藛T經(jīng)過培訓(xùn)，能按照規(guī)程正確操作?！　、萆a(chǎn)全過程均有記錄，記錄應(yīng)能表明所需執(zhí)行的規(guī)程和指令均已實(shí)施，產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量符合預(yù)期要求。所有重大偏差記錄完整并進(jìn)行了全面調(diào)查?！　、奚a(chǎn)記錄保存到產(chǎn)品有效期后一年，可追溯每一批產(chǎn)品的全部歷史?！　、邔ν对V進(jìn)行查處，調(diào)查造成質(zhì)量缺陷的原因，并采取整改和預(yù)防措施，建立完整的體系，可撤回任一批發(fā)出的產(chǎn)品?！　MP管理就質(zhì)量管理而言主要有如下基本要求：　　①配備足夠的設(shè)施，有經(jīng)培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，能對原料、包裝材料，中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣，檢查／檢驗(yàn)，以及進(jìn)行必要的生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測?！　、诎匆?guī)程制定原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的抽樣程序?！　、蹤z驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證?！　、芤允止せ騼x器進(jìn)行記錄、記錄應(yīng)能表明所要求的取樣、檢查／檢驗(yàn)，確已完成，發(fā)生的任何偏差均有完整記錄并經(jīng)調(diào)查?！　、莩善窓z驗(yàn)符合要求，產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括生產(chǎn)文件和記錄的撿查以及對重大偏差的評(píng)估。　?、拊虾彤a(chǎn)品有足夠的留樣，應(yīng)定期進(jìn)行留樣觀察。